Kopenhag'ın Østerbro semtinde dünyaya gelen Mads Mikkelsen, oyunculuğa alışılmadık bir yoldan ulaştı. Gençlik yıllarını jimnastik ve dans eğitimine adayan Mikkelsen, yaklaşık on yıl boyunca profesyonel dansçı olarak sahne aldıktan sonra yönünü oyunculuğa çevirdi ve 1996'da Aarhus Tiyatro Okulu'ndan mezun oldu. Kariyerinin başlangıç noktası, yönetmen Nicolas Winding Refn'in kült yapımı Pusher oldu. Dazlak ve dövmeli uyuşturucu satıcısı Tonny'yi canlandırdığı bu filmle Danimarka sinemasında hemen fark yarattı; sekiz yıl sonra aynı karaktere Pusher II'de geri dönerek çok daha olgun bir performans sergiledi. Bu dönemde Yeşil Kasaplar ve Adem'in Elmaları gibi kara komedilerle de Danimarka'nın en dikkat çekici oyuncuları arasına girdi. Uluslararası platforma çıkışı ise 2006 yapımı Casino Royale ile oldu. James Bond'un karşısına çıkardığı kan ağlayan kötü adam Le Chiffre, onun Hollywood'da da aranan bir isim haline gelmesini sağladı. Ne var ki büyük yapımların arasında bile Danimarka sinemasıyla bağını hiç koparmadı. Thomas Vinterberg'in yönettiği Onur Savaşı filminde haksız yere çocuk istismarıyla suçlanan bir öğretmeni öyle bir incelikle canlandırdı ki, 2012 Cannes Film Festivali'nde En İyi Erkek Oyuncu ödülüne layık görüldü. Yıllar sonra aynı yönetmenle bir kez daha buluştuğu Druk, yani Körkütük filmi de eleştirmenlerden büyük övgü topladı. Küresel ölçekte en derin izi ise 2013-2015 yılları arasında yayınlanan Hannibal dizisiyle bıraktı. Dr. Hannibal Lecter rolüne getirdiği soğukkanlı zarafet ve derin karanlık, karakterin daha önce görülmemiş bir yorumuydu; eleştirmenler ve izleyiciler bu performansı uzun süre konuştu. Akabinde Doctor Strange filminde büyücü kötü adam Kaecilius'u, Rogue One'da Galen Erso'yu, Fantastik Canavarlar: Dumbledore'un Sırları'nda ise Gellert Grindelwald'ı canlandırarak büyük bütçeli franchise yapımlarında da kalıcı bir yer edindi. Kariyerine baktığında göze çarpan en belirgin özellik, küçük bütçeli bağımsız filmlerle yüz milyonluk prodüksiyonlar arasında gidip gelirken hiçbir zaman kimliğini yitirmemiş olması. Avrupa sinemasının derinliğini Hollywood'un görsel gücüyle harmanlayan Mikkelsen, bugün dünya sinemasının en özgün ve saygın aktörlerinden biri olarak anılıyor.