Pek çok oyuncu için bir kariyer dönüm noktası sayılabilecek bir ilk adım beklenmedik bir kapıdan gelir; Michelle Pfeiffer için bu kapı, 1982 yapımı Grease 2 müzikaliydi. Eleştirmenlerden tam not alamayan bu film, yine de Brian De Palma'nın dikkatini çekti ve Pfeiffer'a Al Pacino ile birlikte oynadığı Scarface'de (1983) Elvira Hancock rolünü kazandırdı. Santa Ana, Kaliforniya'da 1958'de dünyaya gelen ve gençlik yıllarında mahkeme muhabirliği eğitiminden oyunculuğa yönelen Pfeiffer, bu performansla yalnızca bir güzellik ikonu olmadığını, derinlikli bir oyuncu olduğunu da kanıtladı. 1980'lerin sonunda kariyeri hızla yükseldi. The Witches of Eastwick ve Tequila Sunrise gibi popüler yapımların ardından Dangerous Liaisons'daki (1988) Madame de Tourvel rolü ona ilk Oscar adaylığını getirdi. Ertesi yıl The Fabulous Baker Boys'daki caz şarkıcısı Susie Diamond performansı ise sinema tarihine geçti; piyano üzerindeki ikonik sahnesiyle hem izleyicileri hem de akademiyi büyüleyen Pfeiffer, bu rolle Altın Küre ödülünü kazandı ve ikinci kez Oscar'a aday gösterildi. 1992 yapımı Love Field ile üçüncü bir Oscar adaylığı daha ekleyerek Hollywood'un en saygın oyuncuları arasındaki yerini pekiştirdi. Aynı dönemde gişe rekorları kıran yapımlarda da iz bıraktı. Tim Burton'ın Batman Returns filminde (1992) hayat verdiği Kedi Kadın, çizgi roman uyarlamaları tarihinin en sevilen performanslarından biri olarak anılmaya devam eder. Martin Scorsese'nin The Age of Innocence'ı (1993) ve büyük ilgi gören Dangerous Minds (1995) da bu parlak dönemin önemli halkalarındandır. Aileye zaman ayırmak için kariyerine kısa bir ara verdikten sonra Hairspray ve Stardust (her ikisi de 2007) ile perdeye dönen Pfeiffer, risk almaktan çekinmediğini Darren Aronofsky'nin tartışmalı mother! filmiyle (2017) ve Doğu Ekspresinde Cinayet'le (2017) bir kez daha ortaya koydu. Marvel Sinematik Evreni'ne Ant-Man ve Wasp'ta (2018) Janet van Dyne olarak adım attı. French Exit (2020) ile yeniden Altın Küre adaylığı kazanan Pfeiffer, onlarca yıllık kariyerinde hem büyük bütçeli yapımlarda hem de bağımsız sinemada tutarlı bir zarafetle varlığını sürdürmekte; onu modern sinemanın kalıcı figürlerinden biri yapan şeyin sırf yeteneği değil, bu yeteneği hiç yitirmeme kararlılığı olduğu giderek daha açık görünmektedir.