Washington D.C.'nin yetiştirdiği bu güçlü oyuncu, Howard Üniversitesi'nde tiyatro eğitimi aldıktan sonra oğluyla birlikte Los Angeles'a taşındı ve pek çok zorluğu göğüsleyerek Amerikan sinema ve televizyon dünyasının en tanınan yüzlerinden biri hâline geldi. Kariyerinin ilk yıllarında "Sister, Sister" ve "ER" gibi dizilerde küçük roller üstlenen Henson, John Singleton'ın yönettiği Baby Boy (2001) ile ilk ciddi dikkat çekişini yaşadı. Asıl sıçramayı ise 2005 yapımı Hustle & Flow ile gerçekleştirdi; filmde canlandırdığı Shug rolü eleştirmenler tarafından büyük beğeni topladı. Ardından David Fincher'ın yönettiği The Curious Case of Benjamin Button'da (2008) verdiği performansla Queenie karakterini perdeye taşıdı ve bu rol kendisine En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında Academy Award kazandırdı. Asıl küresel şöhretini ise Fox kanalında yayımlanan Empire dizisiyle (2015-2020) yakaladı. Cookie Lyon karakteri kısa sürede kültleşti; bu performansla 2016 yılında Altın Küre Ödülü'nü de aldı. Aynı dönemde NASA'nın gözden kaçırılan kadın dâhilerini anlatan Hidden Figures'da (2016) Katherine Johnson'ı canlandırarak başroldeki gücünü de kanıtladı. 2023 yılında müzikal yapım The Color Purple'da üstlendiği Shug Avery rolüyle bir kez daha izleyici ve eleştirmenlerin takdirini kazandı. Oyunculuğunun yanı sıra ruh sağlığı alanında yürüttüğü toplumsal sorumluluk projeleriyle de saygınlığını sürdüren Henson, Hollywood'un en çok yönlü ve kalıcı isimlerinden biri olarak konumunu korumaktadır.