Surrey'in sakin Godalming kasabasında dünyaya gelen Sam Worthington, henüz birkaç aylıkken ailesiyle birlikte Avustralya'nın Perth kentine taşındı ve hayatının şekilleneceği toprakları orada buldu. Oyunculuğa adım atmadan önce inşaat sektöründe tuğla ustası olarak çalışan Worthington, bir noktada sanatın çekimine kapılarak prestijli Ulusal Dramatik Sanat Enstitüsü'ne (NIDA) girdi ve 1998'de buradan mezun oldu. Kariyerinin ilk yıllarında Avustralya televizyon ve sinema dünyasında çeşitli projelerde boy gösteren oyuncu için asıl kırılma anı 2004 yapımı "Somersault" oldu. Eleştirmenlerden büyük övgü toplayan bu bağımsız drama, Worthington'a Avustralya Film Enstitüsü'nün En İyi Erkek Oyuncu ödülünü kazandırdı ve onu kendi ülkesinde gerçek anlamda bir oyuncu olarak tanıttı. Uluslararası arenaya geçişi ise hız kesmeden geldi. 2009 yılında "Terminatör Kurtuluş"ta canlandırdığı Marcus Wright karakteriyle Hollywood'a güçlü bir giriş yapan Worthington, aynı yıl James Cameron'ın dev yapımı "Avatar"la sinema tarihine geçti. Jake Sully rolü, filmin muazzam gişe başarısıyla birlikte onu dünya çapında tanınan bir yüz haline getirdi. Görsel efektler açısından devrimci nitelik taşıyan bu yapım, tüm zamanların en çok hasılat yapan filmleri arasına girdi ve Worthington'ın kariyerini bambaşka bir boyuta taşıdı. Akabinde mitolojik aksiyon alanına yönelen oyuncu, "Titanların Savaşı" ve devam filmi "Titanların Öfkesi"nde Perseus'u canlandırdı. Bu dönemde popüler video oyunu "Call of Duty: Black Ops"ta Alex Mason karakterini seslendirerek oyun dünyasıyla da bağ kurdu. Sonraki yıllarda tür çeşitliliğini önemsediği belli olan Worthington, gerçek olaylara dayanan dağcılık filmi "Everest"te, Mel Gibson'ın yönettiği savaş draması "Savaş Vadisi"nde ve psikolojik gerilim "Fractured"da izleyicinin karşısına çıktı. 2022'de "Avatar: Suyun Yolu" ile Jake Sully'e dönen oyuncu, serinin beklenen devamı "Avatar: Ateş ve Kül"de de aynı rolü sürdürüyor. Kariyerinin özüne bakıldığında Worthington'ın hem büyük bütçeli gişe yapımlarında hem de daha ağırlıklı dramatik eserlerde tutarlı bir çizgi yakaladığı görülüyor; onun sinema yolculuğu, bir inşaat işçisinden küresel bir yıldıza uzanan çarpıcı bir dönüşümün hikayesi olmaya devam ediyor.