Danimarka'nın Frederikshavn yakınlarındaki küçük Elling köyünde dünyaya gelen Connie Nielsen, sanatla tanışmasını annesinin yerel revülerdeki oyunculuk ve yazarlık merakına borçludur. On sekiz yaşında Paris'e taşınarak modellik ve oyunculukla ilk adımlarını atan Nielsen, ardından Roma'da drama eğitimi aldı ve İtalyan yapımlarında tecrübe kazandı. Bu köklü Avrupa geçmişi, onu ilerleyen yıllarda hem karakterin içine sinen oyunculuğuyla hem de çok dilli kişiliğiyle Hollywood'da farklı bir yere taşıdı. Uluslararası sinemanın kapıları ona 1997'de The Devil's Advocate ile aralandı; Al Pacino ve Keanu Reeves gibi isimlerle aynı karede yer alması büyük dikkat çekti. Asıl sıçramayı ise 2000 yılında Ridley Scott'ın yönettiği Gladyatör ile yaptı. Russell Crowe'un canlandırdığı Maximus'un eski aşkı, İmparatoriçe Lucilla rolü, hem gişede hem de eleştirmen çevrelerinde büyük yankı uyandırdı ve Nielsen'in adını dünya sinemasına kazıdı. Aynı yıl çekilen bu başarı, onun farklı türlerdeki projelere yönelmesinin de önünü açtı; Robin Williams'lı psikolojik gerilim One Hour Photo gibi yapımlarda bambaşka bir renge büründü. 2004'te ise kendi köklerine döndü. Susanne Bier'in yönettiği Danimarka yapımı Brødre'de verdiği güçlü performansla Danimarka'nın prestijli Bodil Ödülü'nü kazandı; bu, Nielsen'in yalnızca Hollywood yıldızı değil, köklü bir sinema oyuncusu olduğunun da kanıtıydı. Televizyon dünyasında da iz bırakan Nielsen, Law & Order: Special Victims Unit'te Dedektif Dani Beck olarak ekrana geldi; The Following'de ise izleyicileri derinden etkileyen Lily Gray karakterini canlandırdı. 2017'den itibaren DC evreninde Wonder Woman ve Justice League filmlerinde Amazon Kraliçesi Hippolyta'yı hayata geçirerek genç kuşakla da buluştu. 2024'te Gladyatör II ile Lucilla rolüne dönerek kariyerinin tam bir daire çizdiğini bir kez daha gösterdi.